Генетическая система организма (геном, генотип) характеризуется гармоничным взаимодействием всех генов, входящих в его состав. Такое взаимодействие генов называется генный баланс.

Сбалансированность генотипа определяется тем, что каждый из представленных генов присутствует в нем в строго определенном количестве аллелей _ дозе. Аллель _ это одна из двух или более альтернативных форм (вариантов) гена, каждая из которых характеризуется уникальной последовательностью нуклеотидов. Присутствуя в клетках организма в одном экземпляре, аллель обеспечивает развитие соответствующего признака до определенного количественного предела. Сбалансированное взаимодействие генов обеспечивает нормальное развитие организма. Большинство структурных и регуляторных генов (гены "роскоши") в диплоидной клетке представлено двумя аллелями, располагающимися в идентичных локусах гомологичных хромосом, т.е. их доза равна двум. Они соответствуют фракции ДНК генома с уникальными последовательностями нуклеотидов. Исключение составляют указанные гены, располагающиеся в негомологичных локусах половых хромосом у мужчин. Их доза будет равна единице. Гены кодирующие рРНК, тРНК, гистоны, а также многие другие белки, требующиеся в клетке в большом количестве, представлены большим количеством копий (102 _ 104) и соответствуют фракциям ДНК генома со средним числом повторов. Таким образом, в клетках нормально развивающегося организма количество доз представленных генов зависит от их функционального предназначения.

Например: группы крови представлены тремя аллелями: IA; IB; IO (множественный аллелизм), которые располагаются в IV паре хромосом человека.

Компенсация дозы генов

При спирализации одной из двух гомологичных хромосом образуется факультативный гетерохроматин. Типичный пример: генетически неактивная X-хромосома соматических клеток женских особей млекопитающих и человека (тельца полового хроматина). Функциональная роль факультативной гетерохроматизации заключается в компенсации (снижении) доз определенных генов. Так как гомогаметный пол (женский) содержит гены Х-хромосомы в двойной дозе, а гетерогаметный (мужской) _ в одинарной, то образование тельца полового хроматина (тельце Барра) приводит к тому, что во всех организмах вида экспрессируется лишь одна доза Х-генов. Это подтверждает необходимость для нормального развития особи определенной дозировки генов. Обязательная функциональная инактивация комплекта генов одной из Х-хромосом женского организма происходит после шестнадцати суток внутриутробного развития, когда организм уже является многоклеточным образованием. Выключаться может любая из Х-хромосом при сохранении одной активной, наблюдается при анеуплоидиях половых хромосом, приводя к образованию мозаичного фенотипа вследствие экспрессии разных аллелей генов Х-хромосомы. Инактивация нескольких Х-хромосом при сохранении одной активной наблюдается при анеуплоидиях половых хромосом.

Анеуплоидия _ это измененный набор хромосом, в котором одна или несколько хромосом из обычного набора или отсутствуют, или представлены дополнительными копиями.

В результате происходит компенсация нарушения дозы генов, и проявления генного дисбаланса частично устраняются.

Например: женщины гетерозиготные по гену гемофилии (Х-сцепленное рецессивное наследование) часто имеют слабо выраженные признаки этого заболевания.

Нарушения генного баланса

Нарушения генного баланса особенно ярко проявляются при избытке либо недостатке хромосомного материала в кариотипе вследствие геномных мутаций _ изменения числа хромосом в диплоидном наборе. Различают два типа геномных мутаций. Первый _ анеуплоидия _ изменение числа отдельных хромосом, при этом кариотип соответствует формуле _ 2n±K, где 2n _ диплоидный набор хромосом, Kn. Второй тип _ полиплоидия _ кариотип соответствует Kn, где n _ гаплоидный набор хромосом, K>2. Основной механизм возникновения геномных мутаций _ нарушение расхождения хромосом и хроматид при делении клеток. Нарушения генного баланса проявляются также вследствие хромосомных аберраций, или перестройки _ изменения структуры хромосом, возникающие вследствие неравноценного кроссинговера (обмена участками между гомологичными хромосомами) или разрушения хромосом под действием мутагенов. Основу хромосомных аббераций составляют разрывы хромосом и неправильное воссоединение фрагментов. Все случаи полных полиплоидий у человека несовместимы с жизнью. Столь же летальным эффектом обладают моносомии (не хватает в диплоидном наборе одной хромосомы) и трисомии (лишняя хромосома в диплоидном наборе) по хромосомам групп А, В, С и F. Это связано либо с тем, что изменяются дозы значительного количества генов, либо с важностью этих генов для нормального существования организма.

При составлении кариограмм человека (рис. 7) систематизация хромосом при равномерной окраске проводится с использованием Денверской классификации, которая объединяет их в семь групп (A _ G) в зависимости от размеров и формы.

Рис. 7. Кариограмма человека (Денверская классификация)

Реально совместимы с жизнью лишь трисомия по хромосомам 21-й пары (синдром Дауна) и различные анеуплоидии по половым хромосомам. Это определяется тем, что 21-я хромосома сама по себе очень мала, содержит небольшое количество генов, значение которых для жизнедеятельности в целом невелико. Поэтому избыток генного материала такого рода, нарушая генный баланс в генотипе, часто не вызывает ранней гибели развивающегося организма.

Избыточное количество Y-хромосом также может встречаться в кариотипах человека (ХYY и др.) и не вызывать летального эффекта. Однако совместимые с жизнью геномные мутации у человека сопровождаются общими признаками генного дисбаланса: физическим и умственным недоразвитием ребенка (табл. 2).

Таблица 2

Примеры изменчивости на геномном и хромосомном уровнях

Избыток Х-хромосом в организме компенсируется их интерфазной спирализацией и инактивацией. Поэтому анеуплоидии по Х-хромосомам клинически проявляются небольшими отклонениями в физическом развитии и интеллекте.

Хромосомные аберрации в силу меньших объемов нарушений наследственного материала часто допускают возможность развития организма. При этом во всех случаях хромосомных мутаций также развиваются общие признаки нарушения генного баланса. Конкретные симптомы проявляются в виде пороков развития органов в зависимости от морфогенетического эффекта генов, нормальная дозировка которых нарушена.

В связи с этим, клиническая картина хромосомных аберраций может быть крайне разнообразной. Например, синдром "кошачьего крика" и синдром Дауна (табл. 3).

Таблица 3

Сравнительная характеристика клинических картин при синдроме Дауна и синдроме "кошачьего крика"

Из табл. 3 видно, что по пунктам 1, 2 и 6 клиническая картина при этих наследственных болезнях совпадает.

Взаимодействие неаллельных генов

Взаимодействия между генами в генотипе играют немаловажную роль в реализации информации, заключенной в каждом отдельном гене. Генные взаимодействия происходят на разных уровнях: в отдельных случаях непосредственно в генетическом материале клеток; между иРНК и образующимися полипептидами в процессе биосинтеза белка; между продуктами разных генов. Большинство признаков организма являются результатом действия не одной пары аллельных генов, а нескольких неаллельных генов.

Полимерия _ тип взаимодействия неаллельных генов, при котором на один признак влияет несколько разных, но сходно действуюших генов; большинство количественных признаков организма определяется полигенами _ системой неаллельных генов, контролирующих синтез одинаковых полипептидных последовательностей. Взаимодействие заключается в суммировании действия этих аллелей во всех парах полимерных генов. При этом степень выраженности признака зависит от количества соответствующих аллелей (Р1 Р1 Р2 Р2 Р3 Р3 _ максимальная пигментация; р1 р1 р2 р2 р3 р3 _ минимальная пигментация.

Комплементарностъ _ развитие определенного признака возможно лишь при наличии в генотипе двух неаллельных доминантных генов (А? В?_признак), так как каждый из этих генов в отдельности не обеспечивает его развития (A?вв, ааВ?; аавв _ признак отсутствует)

Эпистаз _ проявление гена, определяющего какой-то признак, подавляется неаллельным ему эпистатическим геном, находящимся в доминантном (доминантный эпистаз) или гомозиготном рецессивном (рецессивный эпистаз) состоянии.

Эпистатический ген А(а) препятствует развитию признака В.

Модифицирующее действие генов _ часто гены-модификаторы сами по себе не определяют какую-либо качественную реакцию или признак, а усиливают (интенсификаторы) или ослабляют (супрессоры) действие гена А.

Особый вид взаимодействия _ эффект положения _ интенсивность синтеза конечного продукта зависит от непосредственного окружения, в котором находится ген.

Механизмы поддержания постоянства генетического материала в ряду клеточных поколений и их нарушения (основные типы деления эукариотических клеток)

Структурно-функциональные изменения клетки во времени составляют ее жизненный цикл _ от момента образования клетки до деления или смерти. В течение всей жизни клетки растут, дифференцируются, выполняют специфические функции. Одним из этапов жизненного цикла является митоитический цикл _ совокупность процессов, происходящих в клетке от одного деления до следующего. Существуют различные типы деления клеток: амитоз, митоз, мейоз.

Амитоз (от греч. a _ отрицание, mitos _ нить) _ прямое деление клетки. При этом делении ядро делится путем перетяжки. Редко встречающийся тип деления, при котором сохраняется внутренняя структура ядра (хромосомы не выявляются и веретено деления не образуется). Описано амитотическое деление в клетках кожного эпителия, скелетной мускулатуре в стареющих клетках и патологически измененных клетках.

Митоз (от греч. mitos _ нить) _ непрямое деление клеток, сопровождающееся спирализацией хромосом. Митозом делятся соматические клетки, в результате чего дочерние клетки получают точно такое набор хромосом, какой имела материнская клетка. В митозе выделяют несколько фаз: профаза, метафаза, анафаза и телофаза. На разных стадиях митоза происходит спирализация хромосом, расположенных в области экватора, формирование ахроматинового веретена деления, расхождение дочерних хроматид к полюсам клетки и формирование дочерних клеток.

Биологическое значение митоза:

1) в результате митоза во всех клетках тела (соматических) поддерживается постоянное число хромосом;

2) митозом делятся все клетки организма, кроме созревающих половых клеток: а) за счет митоза происходит рост организма в эмбриональном и постэмбриональном периодах; б) все функционально устаревшие клетки организма заменяются новыми;

3) процессы регенерации (восстановления утраченных тканей) происходят при делении клеток митозом.

Нарушение нормального хода митоза и неправильное распределение хромосом между дочерними клетками приводит к возникновению клеток с несбалансированным набором хромосом, т.е. возникновению хромосомных и геномных мутаций. Патологический митоз в соматической клетке может привести к клеточному мозаицизму, в генеративной (в период размножения) _ к образованию гамет с нарушенным хромосомным набором (схема 1). Мозаицизм _ наличие у особи клеток с двумя и более вариантами хромосомных наборов.

Схема 1. Мозаицизм XX/XXY как следствие нерасхождения хромосом в митозе

Мутации, возникающие в соматических клетках вследствие патологического митоза, обнаруживаются у потомков мутантной клетки и делают организм мозаиком. Мозаик _ это особь, имеющая клеточные популяции с разным хромосомным набором (например, мозаичный вариант синдрома Дауна 47,21+/45,21_. Клиническая картина менее выражена). Мутации половых клеток (генеративные мутации) приводят к образованию гамет с несбалансированным числом хромосом и формированию аномальных зигот (полный вариант синдрома, выраженная клиническая картина). Зигота _ оплодотворенная яйцеклетка, образовавшаяся в результате слияния мужской и женской гамет и содержащая диплоидный набор хромосом.

Мейоз (от греч. meiosis _ уменьшение) _ деление, приводящее к уменьшению числа хромосом вдвое. С помощью мейоза происходит образование и созревание половых клеток _ гамет (яйцеклеток и сперматозоидов). Гаметы образуются в половых железах из диплоидных первичных половых клеток в процессе гаметогенеза (ово- и сперматогенеза). Он состоит из следующих стадий: размножения, роста, созревания, формирования. Мейоз состоит из двух последовательных делений: первого и второго, причем удвоение ДНК происходит только перед первым делением. В мейоз, так же как и в митоз, вступают клетки с хромосомами, состоящими из двух хроматид. После первого деления быстро наступает второе, без подготовки и удвоения ДНК. Второе мейотическое деление протекает по типу митоза с той лишь разницей, что во всех фазах будет половинное число хромосом. В мейозе и митозе фазы деления называются одинаково: профаза, метафаза, анафаза, телофаза.

Мейоз обеспечивает разнородность гамет по генному составу (в профазе I _ кроссинговер _ обмен участками гомологичных хромосом, приводящий к рекомбинации аллелей в хромосомах; в метафазе II _ свободное перекомбинирование хромосом). При оплодотворении случайная встреча гамет (сперматозоида и яйцеклетки) с различным набором генов обусловливает комбинативную изменчивость (гены родителей комбинируются, вследствие чего у детей могут появиться признаки, которых не было у родителей). Комбинативная изменчивость обеспечивает большое разнообразие человечества и дает возможность приспосабливаться к изменяющимся условиям окружающей среды, тем самым способствуя выживанию вида.